一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

葡萄牙临床审计研究成果所的 van Zeijl 最近对毛发癌的（上新）专门设计化疗透过了系统研究报告，刊出文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有近千人死去于毛发癌，其死去亡赴援仍急遽上升，迄今 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年共存赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年共存赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是化疗的基石，但无论如何改进术式，无论如何采用手术都不能进一步提很低共存赴援，必须借助专门设计化疗手段。

系统靶向化疗和内皮疗法已被断定有效，研究成果者检索系统了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可缝合毛发癌的关的 II/III 期临床实验，以风险评估（上新）专门设计化疗对替代性毛发癌的。

专门设计化疗

专门设计化疗的临床实验主要集之中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，外临床实验针对替代性 II 期病征或 IV 期病征。化疗方式也包括疗程、内皮化疗、生长因子、HIV、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制起到（参阅图 1）。

图 1 毛发癌系统化疗的发展

1． 疗程

尽管质子化赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移持续性毛发癌的常规化疗方案，之中位共存为 5.6～11 同月。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 内皮化疗

内皮疗法是通过赖氨酸病征内皮系统、提升内皮；也来对炎胃癌，应用应用期望很好。由于毛发癌是内皮原持续性最强的胃癌之一，近数十年该应用研究成果尤其， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批复可用专门设计化疗，2011 年开始内皮起始抑制起到逐渐式微，这些内皮疗法有非常很低的质子化赴援、非常长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 生长因子

IFNa 化疗中晚期毛发癌的缺点未有得不到断定，FDA 批复 IFNa 可用专门设计化疗是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机相符合 次测试（RCT），该次测试辨识很低药物 IFNa 尽似乎缩短无发作共存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较小（n = 280）且研究成果辨识抑制起到剂毒持续性极好。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能断定 IFNa 能缩短远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该抑制起到剂存在争议的另一个因素就是其比较严重的毒持续性起到比较严重增大了病征的共存准确性。未来研究成果应专注鉴别受益于 IFN 化疗的亚组老年人，以消除无受益老年人放弃不必要的化疗。迄今发现树脂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和胃溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要透过或已未完成的替代性毛发癌专门设计化疗的 III 期临床实验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相符合观察持续性研究成果终点站OS, RFS, QoL, 毒持续性静止突起态R未完成小时20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹单炎

相符合1年很低药物合并IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

静止突起态

C

未完成小时

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹单炎

相符合

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

静止突起态

F

未完成小时

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母单炎

相符合

1 年很低药物合并 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

静止突起态

R

未完成小时

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母单炎

相符合

口服

终点站

OS, RFS

静止突起态

R

未完成小时

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹单炎和口服匹配纳武单炎

相符合

1 年纳武单炎和口服匹配伊匹单炎

终点站

OS, RFS

静止突起态

C

未完成小时

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相符合

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 安全持续性

静止突起态

C

未完成小时

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理事件

1 年很低达艾利尼或曲美替尼

相符合

口服

终点站

OS, RFS, 安全持续性

静止突起态

C

未完成小时

2018

备注

R-动员，C-关闭，F-未完成，PEG-树脂化，IFN-生长因子，

OS-总共存，RFS-无发作共存，QoL-共存化疗

2) HIV

毛发癌HIV可诱导持续持续性的内皮质子化以阻止转移。毛发癌细胞膜传很低达类似的关的炎原，最令人满意的HIV是能包含所有关的炎原可供炎原递呈细胞膜（APC）鉴别并诱导充分的内皮；也。以前炎原异质持续性和诱导的内皮抑制起到相对较弱，此时HIV似乎非常好地发挥起到。

能用内皮细胞膜产生的HIV是典型的个体化化疗，但化学合成这些HIV工期推移，这给同种异体HIV的应用应用留下了空间。既往临床实验辨识迄今的同种异体HIV的欠佳，有些甚至似乎有害，而内皮HIV期望很好，2014 年 Wilgenhof 等能用内皮神经纤维突起细胞膜（DC）化疗 III/IV 期术后病征，6.4 年之中位随访期之后有 1/3 病征无病共存且超过 50% 的病征活过。

3) 炎 CTLA-4 炎体

细胞膜毒持续性 T 细胞膜关的炎原 4（CTLA-4）是内皮起始受体抑制起到，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制起到 T 细胞膜功能，进而削弱病征自身的内皮质子化。伊匹单炎可以阻碍 CTLA-4 起到，促使 T 细胞膜活化和增殖。临床护理人员须要警惕伊匹单炎的抑制起到剂，最相似的不良质子化包括腹泻、结肠炎、生殖系统副质子化（如输卵管机能消退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有辨识伊匹单炎显著提很低 III-IV 期病征之中位 OS，28.5% 的病征营养不良得不到了依靠。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单炎可用 III 和 IV 期必缝合毛发癌病征的化疗。迄今有数项临床实验仍在透过，以研究成果不同药物伊匹单炎针对不同有系统病征的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序持续性死去亡抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑制起到受体。正常秘密组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后尽似乎抑制起到过分的内皮；也，维持内皮耐受。毛发癌细胞膜传很低达 PD-L1 尽似乎抑制起到 T 细胞膜活化和增殖，炎 PD-1 炎体尽似乎阻碍这一起到。

来得伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的抑制起到剂较少发生但毒持续性比较，主要的抑制起到剂包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺营养不良、肾炎、肝功能消退以及瘙痒、瘙痒症等毛发毒持续性质子化。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎可用化疗必缝合的 IIIc 和 IV 期毛发癌，翌年 FDA 批复倡议应用应用纳武单炎和伊匹单炎化疗中晚期毛发癌。研究成果断定纳武单炎显著提很低 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后研究团队推展了数项关的临床实验比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体可用可缝合中晚期毛发癌病征的，迄今次测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抑制起到

约 50% 的毛发癌病征存在 BRAF 性突起，性突起与日照有关。赖氨酸的选择性磷酸化 BRAF 通过赖氨酸丝裂原活化抗原磷酸化（MAPK）渠道在肾上腺之中发挥必或缺起到，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的赖氨酸磷酸化。

研究成果辨识 BRAF 抑制起到威罗菲尼和很低达艾利尼尽似乎诱发 III-IV 期 BRAF 性突起的病征产生强烈的；也，但 6～8 同月后病征会出现耐药和营养不良令人满意，这种耐药外是由于 BRAF 再行赖氨酸或 MEK 性突起（参阅图 2）。

倡议应用应用 BRAF 抑制起到和 MEK 抑制起到尽似乎缩短 PFS 和 OS，增加质子化赴援。相似的抑制起到剂副质子化包括痛风、疲倦、脱发、白痴和腹泻，BRAF 抑制起到还能诱发肤侵害，如瘙痒、远红外线、过分角化，甚至毛发。

图 2 BRAF 抑制起到发生耐药的原理

上新专门设计化疗

上新专门设计化疗不仅能提升实体的临床表现，还能提很低手术缝合赴援和局部依靠赴援，其尽似乎通过监测质子化和术后病理透过风险评估，对上新专门设计化疗不；也的病征可以换用非常合理的处理事件。替代性毛发癌的上新专门设计化疗还处在以前阶段，以内皮化疗辅以，包括生长因子、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制起到、T-VEC，关的临床实验仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被批复可用化疗中晚期毛发癌。T-VEC 尽似乎在细胞膜之中复制并刺激这些细胞膜产生粒细胞膜-细胞内膜集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）专门设计化疗在中晚期毛发癌的很好引致了尤其的关注，大家都在翘首期待 III 期临床实验的正确性结果，鉴于前期次测试观察到的不良事件比较严重影响病征生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视共存准确性的风险评估。

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编辑： 汪宇慧